La regolazione del glucosio ematico.

Alcuni tessuti necessitano di un costante apporto di glucosio in quanto il loro metabolismo dipende quasi esclusivamente dalla demolizione dello zucchero. Un esempio può essere individuato nel cervello che consuma circa 100gr di glucosio per giorno. Per questo motivo l'organismo deve mantenere sempre un livello ottimale di glucosio ematico, ovvero di glucosio libero nel sangue, che rifornisce i tessuti.

Abbiamo già visto che, nella  glicolisi, esiste un controllo enzimatico che è effettuato da un importante mediatore allosterico, ovvero il fruttosio-2,6-bisfosfato, il quale attiva il processo metabolico con conseguente demolizione del glucosio, che viene immesso dal torrente ematico, trasformandolo in dieci reazioni in piruvato. La regolazione enzimatica del fruttosio-2,6-bisfosfato viene operata nel controllo della glicolisi e, di conseguenza, porta all'abbassamento o all'innalzamento del livello di glucosio ematico. In aggiunta la glicolisi viene attivata quando l'organismo è sotto sforzo e si richiede continuamente ATP per cui la sola demolizione del glucosio può contribuire all'abbassamento del titolo ematico nei momenti in cui c'è necessità dello zucchero per fini energetici.

La proteina chiave della regolazione della glicolisi/gluconeogenesi è un complesso multienzimatico la cui azione verte sulla fosforilazione del fruttosio-6-fosfato in fruttosio-2,6-bisfosfato, un potente attivante della glicolisi e un altrettanto potente disattivante della gluconeogenesi. Nella stessa proteina c'è l'enzima che catalizza la defosforilazione del fruttosio-2,6-bisfosfato in fruttosio-6-fosfato che modula la disattivazione della glicolisi e l'attivazione della gluconeogenesi

Nella gluconeogenesi, invece, si verifica il processo inverso. A partire da precursori non glucidici, ovvero molecole non zuccherine, viene sintetizzato del glucosio pronto per entrare nel torrente sanguigno. Anche la gluconeogenesi ha un punto di controllo di fondamentale importanza, nel quale si evince se operare la gluconeogenesi oppure no, ed è rappresentato dal controllo sull'enzima fruttosio-1,6-bisfosfatasi (FBPasi-1). Anche questo enzima è modulato allostericamente dal fruttosio-2,6-bisfosfato, proprio come avviene nella glilcolisi, con la differenza che nella gluconeogenesi è un potente disattivante dell'enzima FBPasi-1. Alte concentrazioni di fruttosio-2,6-bisfosfato infatti, rendono inefficace l'enzima fruttosio-1,6-bisfosfatasi nei confronti del suo substrato, che è il fruttosio-1,6-bisfosfato, e di conseguenza bloccano la gluconeogenesi.

Il controllo del potente modulatore allosterico fruttosio-2,6-bisfosfato è effettuato anche per via ormonale. Insulina e glucagone sono due ormoni, sintetizzati nel pancreas, che entrano in gioco quando, rispettivamente, vi è una situazione di iperglicemia (eccesso di glucosio ematico) o ipoglicemia (carenza di glucosio ematico). L'insulina, che ha un proprio recettore di membrana, mediante una serie di processi biochimici lascia passare il glucosio dal torrente sanguigno all'interno della cellula dove verrà catabolizzato. Il glucagone, invece, interviene sulla fruttosio-2,6-bisfosfatasi (FBPasi-2) che rimuove un gruppo fosfato dal fruttosio-2,6-fosfato e, di fatto, toglie il blocco allosterico della gluconeogenesi.

Glucagone.

Il glucagone è un ormone iperglicemizzante che, in altri termini, coadiuva l'aumento della concentrazione del glucosio nel flusso ematico che viene secreto dal pancreas ed ha come bersaglio gli epatociti. Viene sintetizzato dalle cellule alpha del pancreas esocrino ed è strutturalmente formato da 29 aminoacidi dislocati in due catene unite tra loro mediante ponti disolfuro.

L'organo bersaglio principale del glucagone è il fegato. Gli epatociti, infatti, possono captare mediante alcuni recettori di membrana la presenza dell'ormone e variare di conseguenza la propria fisiologia interna.

Il principale effetto operato dal glucagone è l' aumento della glicogenolisi che, di fatti, determina una maggiore presenza di glucosio-6-fosfato endocellulare che una volta defosforilato può entrare nel torrente sanguigno. La risposta di innalzamento del livello di glucosio sanguigno operata dal glucagone si risolve, essenzialmente, in questo effetto.

Il glucagone, inoltre, aumenta l'attività del complesso lipasico che si traduce in una maggiore velocità di demolizione dei trigliceridi con conseguente produzione di acidi grassi che, una volta ossidati, portano alla formazione di corpi chetonici. L'eccessiva attività del glucagone, specialmente in organismi che difettano nella produzione o nell'utilizzo dell'insulina, porta alla patologia conosciuta come chetoacidosi o acidosi chetodipendente, nella quale il pH del sangue si abbassa fino a toccare valori critici e, oltretutto, porta uno scompenso elettrolitico dovuto dal "sequestro" dei corpi chetonici che si comportano come anioni di elettroliti cationici importantissimi come il sodio (NA⁺) od il potassio (K⁺)

L'insulina

L'insulina viene secreta dalle cellule beta del pancreas esocrino ed è un polipeptide di 51 aminoacidi dislocati in due catene distinte unite mediante due ponti disolfuro mentre un ulteriore ponte disolfuro è presente tra due aminoacidi aminoacidi/polari_senza_carica/cisteina.html">cisteina. La sintesi dell'insulina viene iniziata partendo dalla proinsulina, che presenta un ventina di peptidi in più rispetto all'ormone finale, e la raffinazione viene operata da un pool di enzimi proteolitici che staccano un frammento, definito frammento C, lasciando la parte attiva che è l'insulina.

Dal punto di vista della biosintesi l'insulina viene sintetizzata in due fasi. Nella prima fase si genera un polipeptide che contiene circa 80 aminoacidi e questo processo avviene all'interno del pancreas. La maturazione si svolge sempre nelle isole di Langerhans, proabibilmente negli apparati del golgi, e porta all'eliminazione di diverse decine di aminoacidi mediante l'azione di enzimi appartenenti alle classi delle proteasi. Gli aminoacidi eliminati vengono definiti frammenti C e non sembrano avere ulteriori compiti nell'organismo animale.

Gli effetti dell'insulina nel metabolismo e, specialmente, sulla catalisi dei carboidrati sono vari. L'ormone colpisce il recettore dell'insulina che si trova nella membrana cellulare e, mediante uan serie di reazioni biologiche interne alla cellula, aumenta la permeabilità di questa nei confronti del glucosio che dall'esterno migra verso l'interno. Alcuni organi, come il cervello, non sono particolarmente sensibili all'azione dell'insulina in quanto la membrana lascia passare il glucosio in modo differente. L'insulina agisce in alcuni processi metabolici che hanno la trasformazione degli zuccheri in polimeri come, ad esempio, la glicogenosintesi o la loro demolizione nella via della glicolisi.

Andamento della concentrazione ematica del glucosio e dell'insulina durante i pasti

In questa tabella viene ipotizzato l'andamento della concentrazione del glucosio e dell'insulina durante un pasto sufficientemente ricco di carboidrati da far scattare il meccanismo di controllo ormanle glucosio-insulina. Alle ore 12:00, subito dopo l'inizio del pasto, i livelli di glucosio ed insulina sono pressochè normali ma tendono ad aumentare, infatti già dopo un' ora il livello di glucosio è elevato e inizia l'azione dell'insulina prontamente secreta dal pancreas. L'insulina, mediante i meccanismi già spiegati, coadiuva l'abbassamento del glucosio ematico agendo su diversi fronti e, come ci si aspetta, già alle 14:00 il glucosio ematico, nonostante la digestione procede, inizia a diminuire. I valori normali di insulina-glucagone si ripristinano dopo circa 3-5 ore.

Meccanismo di azione dell'insulina

Il meccanismo d'azione dell'insulina, a livello endocellulare, è molto complesso. Schematicamente il recettore dell'insulina, localizzato all'interno della membrana e formato da due subunità per faccia simmetriche tra loro, lega a se l'insulina. Il legame porta all'attivazione di diverse proteine bersaglio che, in particolare, coadiuvano l'adsorbimento del glucosio che dal torrente sanguigno passa al citosol e l'attivazione di una fosfatasi che rimuove un gruppo fosforico dal complesso PFK-2/FBPasi-2. Tale complesso tende ad essere maggiormente attivo come chinasi, ovvero come catalizzatore del trasferimento di gruppi fosfato, e per questo motivo catalizza la formazione del potente modulatore della fosfofruttochinasi-1 che è il fruttosio-2,6-bisfosfato. La presenza di tale zucchero impedisce la gluconeogenesi e facilita la glicolisi.